La ciudad mexicana de Santa Teresa -trasunto de Ciudad Juárez- atrae como un imán a los protagonistas. Cuatro críticos literarios europeos viajan hasta Sonora tras las huellas del escritor desaparecido Benno von Archimboldi, cuya vida se refiere en la parte final de la novela. Allí conocerán a Amalfitano, el profesor universitario chileno que, junto con su hija, se establece en la ciudad, a la que también llegará el periodista estadounidense Oscar Fate para retransmitir un combate de boxeo. Pero el corazón del relato se encuentra en «La parte de los crímenes» donde, con la precisión de un bisturí, Bolaño narra los asesinatos de mujeres cometidos en Santa Teresa y las infructuosas investigaciones de la policía. En el epicentro del Mal, nada puede parar el horror.
 
Con una fuerza arrolladora, en 2666 Bolaño crea una obra magistral que rompe con todas las tendencias literarias conocidas y abre el camino a seguir por la narrativa del siglo XXI. Violencia e historia se entretejen con temas recurrentes en la obra del autor: la literatura, la búsqueda y la crónica de la realidad.